31 января 1972 года было открыто действие циклоспорина, первого препарата, подавляющего отторжение пересаженных органов без тяжелых побочных эффектов. Собственно, с него и началась современная трансплантология. Однако запуск препарата мог и не состояться, а последний грамм вещества – смыт в канализацию.

Открытию циклоспорина предшествовало два важных процесса. Во-первых, в 1960-е годы наметился прорыв в трансплантологии: Томас Старзл в 63-м году впервые пересадил печень, а Кристиан Барнард в 67-м — сердце. Это была сенсация, трансплантологи, в частности, Барнард ездили по миру и рассказывали о новых методиках и открытиях хирургии. Но, как известно, трансплантация – это не только процесс операции, но и сложный путь подбора иммунодепрессивной терапии, и с этим как раз были большие проблемы. Пациенты умирали слишком быстро. Т-лимфоциты реципиента атаковали трансплантированный орган, считая его  инородным телом, а при попытках их уничтожить в организме начиналось интоксикация и отравление, что также приводило к летальным исходам. 

Вторым фактором  стал расцвет эры антибиотиков и одновременно становление фармакологии в том виде, в котором мы ее видим сейчас: все фармкомпании вступают в гонку за разработку новых антибиотиков.

И да, еще одним опосредованным фактором стало изобретение и запуск в массовый оборот полиэтиленовых пакетов. Именно их руководство фармкомпании Sandoz раздало своим сотрудникам, поручив привозить с собой из отпуска и командировок по стране и миру не менее 50 образцов почвы. Так они пытались обнаружить неизученные вещества, которые можно использовать в производстве новых препаратов. Привозимые экземпляры измельчались, прогонялись через хроматографическую колонку, после чего огромная, занимавшая целую комнату ЭВМ сравнивала образцы с уже имеющимися в базе данных и указывала, есть ли в почве новые вещества.

Так, Ханс Петер Фрай – сотрудник Sandoz едет в сентябре 1969 с женой в отпуск в Норвегию и  там в один из пакетиков с пробами попадает гриб tolypocladium inflatum. Этот гриб содержит около 12 аминокислот, одна из которых оказалась уникальной, так как ни один другой гриб ее не производит. Этой аминокислотой оказался циклоспорин – защитный секрет tolypocladium inflatum: под действием циклоспорина прочие грибы, растущие рядом, теряют способность размножаться. 

Однако руководство Sandoz решило, что раз это не антибиотик и никакие бактерии не подавляет, то компании не интересно вкладываться в его исследование. Однако Хартманн Штэлин, отвечающий за проверку веществ на ЭВМ, был заинтересован в испытаниях и создании новых препаратов, действующих на иммунную систему. В частности, именно он открыл этопозид, которым лечили саркому Капоши. И под его ответственность испытание циклоспорина запустили. А он, в свою очередь поручил исследование иммунологу Франсуа Борелю. Он-то и обнаружил 31 января 1972 года, что циклоспорин уменьшает агглютинацию (склеивание эритроцитов) более, чем в 1000 раз. При этом препарат не уничтожал лимфоциты, а нейтрализовал их, лишая способности вырабатывать антитела. К слову, действие циклоспорина Борель проверял не только на мышах, но и на себе, размешивая препарат в водке (так как в воде он нерастворим). Опыты вызывали опьянение, но не отравление. Казалось бы – успех!

Но финансовый отдел Sandoz посчитал, что на запуск препарата необходимо не менее 500 миллионов долларов, а трансплантации слишком редки, чтобы затраты впоследствии окупились. Вердикт был суров: направление закрыть, а остатки препарата уничтожить. По инструкции Борель должен был спустить оставшийся у него грамм циклоспорина в канализацию, но он искренне верил в будущее трансплантологии и хотел спасти препарат, поэтому передал последний грамм фармакологу Хансу Гублеру для поиска дополнительных свойств. И тот установил, что циклоспорин прекращает развитие аутоиммунного артрита у мышей. После этого открытия препаратом снова заинтересовались.

В 1976 году Sandoz опубликовали статью о новом иммунодепрессанте, а Франсуа Борель прочел о нем лекцию в Лондонском обществе иммунологов. На это выступление обратил внимание кембриджский хирург-трансплантолог Рой Калн и в 1978 году инициировал испытания на своих пациентах. Реципиентам почки вводили ту же безобидную дозу 25 мг/кг/в день, что подопытным собакам и обезьянам. Однако исследования приводили к трагическим последствиям – органы отторгались, люди умирали. Результаты исследования были опубликованы в журнале Lancet. Калн подвергся осуждению и общественности и научного сообщества, однако не прекратил испытаний. Врач предположил, что доза, нормальная для собак, слишком велика для человека – и его предположение действительно подтвердилось. 

К этому моменту к испытаниям циклоспорина на практике подключился Томас Старзл (хирург, впервые выполнивший трансплантацию печени). Он пересадил печень 14 пациентам и всем им проводил терапию циклоспорином, но в меньшей дозе (17, 5 мг/кг пациенты получали интраоперационно, далее дозу в 2 раза меньше каждые 12 часов уже на регулярной основе). 11 из них прожили больше года. На тот момент это был триумф, а укрепило его избрание Рональда Рейгана президентом США в 1980 году. Жена президента Нэнси Рейган, дочь нейрохирурга Лойала Дэвиса, и сам президент поддержали программу, понимая важность открытия. Кроме того, Старзлы и Рейганы дружили семьями, так что с прохождением препарата через FDA (управление по санитарному надзору за медикаментами и пищевыми продуктами) трудностей не возникло, а циклоспорин плотно вошел в пострансплантационную терапию.

Почти 50 лет циклоспорин использовали в лечении самых разных болезней. Сейчас его сместили на вторую и третью линии, так как появились моноклональные антитела и другие современные препараты, в том числе иммунодепрессанты. Но ему до сих пор есть место во врачебных назначениях.

Материал сделан совместно с Манто Ириной Александровной, аллергологом, иммунологом клиники Фомина, научным сотрудником Института иммунологии ФМБА России