История сиролимуса (рапамицина) началась в 1965 году, когда канадская экспедиция изучала остров Пасхи у горы Рано Кау. Тогда было замечено, что аборигены острова ходили босиком, но не подхватывали столбнячную палочку и грибки. Учёные решили, что в земле содержится что-то особенное, и, собрав её образцы, отправили их на хранение в университетскую лабораторию. Там образцы были заморожены, а часть их оказалась в монреальском отделении Ayerst, одной из старейших американских фармкомпаний. 

В тот период в Ayerst работал Сурен Сегал (Suren Sehgal), член канадского общества микробиологов, приехавший в Канаду из Индии и мечтавший развивать фармацевтику. Он-то и выделил в 1972 году из тех самых образцов с Пасхи стрептомицеты, которые, как было обнаружено, ингибируют Candida albicans, Microsporum gypseum и Trichophyton granulosum. Этот микроорганизм, продуцирующий антибиотик, назвали Streptomyces hygroscopicus, а само противогрибковое вещество – рапамицином (от туземного названия острова Пасхи – “Rapa Nui”). 

С момента открытия рапамицина во многих научных статьях были продемонстрированы его противогрибковые и иммуносупрессивные свойства, однако Ayerst в тот момент не заинтересовалась новым препаратом: из-за финансовых вопросов в 1983 году начались сокращения и монреальская лаборатория, занимавшаяся исследованием рапамицина, была закрыта, а большинство сотрудников уволено.

При закрытии компании был дан приказ уничтожить имеющиеся биологические образцы, но тот самый Сурен Сегал нарушил приказ. Из монреальского отделения Сегала перевели в лабораторию в Принстоне, а пробирки с Streptomyces hygroscopicus переехали вместе с ним в упаковке с сухим льдом. 

В 1987 году Ayerst выкупила компания Wyeth, менеджмент сменился, и Сегал рискнул рассказать о содержании своего холодильника в лаборатории,а также убедить руководство продолжить работу над этой бактерией. Видимо, он нашел аргументы, и исследования стартовали. 

Учёных канадской лаборатории ждал сюрприз — рапамицин оказался более мощным (до 100 раз) и менее токсичным в качестве иммунодепрессанта, чем использовавшийся на тот момент циклоспорин А.  Разумеется, это не означало, что он справляется с отторжением в 100 раз лучше, а лишь, что, условно, 1 мг рапамицина по своему действию соответствует 100 мг циклоспорина. И тем не менее, открытие породило целое направление исследований. С момента открытия двух сильных иммунодепрессантов – циклоспорина А и такролимуса учёные так и не оставили попытки найти универсальный препарат, способный минимизировать частоту отторжений, а то и вовсе их исключить. Поэтому на рапамицин были возложены большие надежды.

Первые исследования in vivo, документирующие иммуносупрессивные свойства рапамицина, были опубликованы сразу двумя группами учёных (Calne R., Collier D et al и Morris R.E.Meiser B.M.) в 1989 году. Обе группы давали рапамицин в различных дозах крысам, мышам, кроликам, свиньям, собакам и приматам, получившим различные виды аллотрансплантатов: кожи, почек, тонкой кишки и поджелудочной железы. Результаты показали более длительную выживаемость трансплантата и животных по сравнению с контролем без иммуносупрессии. Хотя у собак и приматов часто возникали фатальные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Позже стартовало сразу несколько многоцентровых клинических исследований, первые результаты которых также подтвердили снижение частоты острого отторжения и увеличение выживаемости в первые два года. 

В сентябре 1999 года рапамицин получил одобрение Управления по контролю за продуктами питания и лекарствами США в качестве средства для профилактики острого отторжения у реципиентов почечного трансплантата. Согласно патенту Pfizer, лекарство выпускалось под названием рапамун, а действующему веществу дали второе название, принятое Советом США по принятию наименований (The United States Adopted Names Council), — сиролимус.

Фактически, рапамицин имел новый механизм действия, не влияющий на кальциневрин, а следовательно, не дающий побочных эффектов, характерных для циклоспорина и такролимуса. Вместо этого он связывается с одним или несколькими белками, известными как “мишени рапамицина” (TOR), которые в комплексе регулируют различные клеточные процессы. Однако побочные эффекты у него всё же есть: чаще всего специалисты отмечали негативное влияние на заживление ран, особенно при пересадке почки и печени, а при трансплантации лёгких было обнаружено повышение риска несостоятельности анастомозов воздушных путей.

Несмотря на то, что более всего сиролимус изучен в отношении трансплантации почки, его часто успешно применяют в схемах иммуносупрессии после пересадки лёгких и печени. Так, исследования, проведённые учёными из США в 2014-2018гг, выявили, что применение сиролимуса в схеме с такролимусом после трансплантации лёгких значительно превосходило схему с микофенолатом мофетила по краткосрочной и долгосрочной выживаемости и очень низкой частоте хронического отторжения. Однако ещё с 2016 года схемы с сиролимусом после пересадки лёгких стали использоваться всё реже, и к 2022 году случаи его назначения снизились до 10%.

Исследования рапамицина не прекращались с 1990-х годов, а с 2012-го года их стало ещё больше — из-за того, что истёк срок патента Pfizer, и многие компании оказались заинтересованы в производстве лекарства. Во-первых, искали новые микроорганизмы, которые производили бы больше вещества. Так, в 1995-м году учёные из Японии (префектуры Шизука) выявили Actinoplanes sp., способную производить в десять раз больше рапамицина. Во-вторых, шли поиски новых функциональных аналогов рапамицина (так называемых рапалогов), которые также ингибируют работу mTOR. Многие новые рапалоги были получены с помощью биологических модификаций. Компания Novartis рассмотрела 28 бактерий и 72 грибка, известных способностью к биотрансформациям, и нашла таким образом несколько рапалогов (39-O-demethylrapamycin, 27-O-demethylrapamycin, 16-O-demethylrapamycin), способных воздействовать более локально на то или иное заболевание, например, разные виды злокачественных опухолей. Собственно, таким же образом был получен эверолимус – рапалог 40-О-(2-гидроксиэтил) с лучшей растворимостью, большей селективностью в отношении белкового комплекса mTORC1 и влиянием на выживание и рост клеток.

Из существующих на данный момент рапалогов, эверолимус чаще всего применяется при пересадке органов.. А выпускается компанией Novartis под торговыми названиями Zortress (США) и Certican (Европейский союз и другие страны) для профилактики отторжения после трансплантации, а также как Afinitor и Votubia для терапии ряда онкологических заболеваний.

Ещё одним направлением в изучении действия рапамицина является его влияние на  продолжительность жизни. В 2006 году было высказано предположение, что рапамицин может быть использован для замедления старения и всех возрастных заболеваний у людей. И действительно, исследования на мышах показали улучшение качества жизни пожилых особей (в частности, моторные функции у тех, кто принимал рапамицин оказались на более высоком уровне, чем у тех, кому его не давали). Однако при переходе от мышей к другим животным эффект пропадал. В гонке за бессмертием рапамицин в течение 10 последних лет был лучом надежды, однако сейчас иллюзии на этот счёт практически развеялись, поскольку увеличение качества жизни мышей не та цель, к которой в итоге стремились учёные. Однако в настоящее время (2022 год) проводится испытание влияния малых доз рапамицина на долголетие и здоровье собак в рамках исследовательского проекта Dog Aging Project.

Несмотря на хорошие результаты в рандомизированных клинических исследованиях сиролимус (сертикан) всё же до сих пор не является основным препаратом иммуносупрессивной терапии. И в мировой, и в российской практике врачи придерживаются следующей концепции в отношении препарата: иммунодепрессант хороший, но реальная потребность в его назначении есть не более чем у 10%-15% пациентов, если развиваются серьзные побочные эффекты от ингибиторов кальциневрина/микофенолатов, а также реципиентам, оперированным по онкологическим показаниям или с опухолями, возникшими после пересадки.

Всё потому, что у сиролимуса довольно большой перечень противопоказаний к назначению, например, гиперлипидемия, которая по статистике есть у 58% людей в России и 41% в США. В этом случае его применение может привести к серьёзным осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы.

Кроме того, он обычно назначается в комбинации с такролимусом, и подобрать дозу в этом случае сложнее, так как есть взаимное влияние на концентрацию. Это проблематично как для врачей – необходимо больше исследований, анализов и времени на то, чтобы отрегулировать дозу; так и для пациентов – им нужно сдавать концентрацию и сиролимуса и такролимуса, а это возможно не во всех городах и центрах, а также быть более внимательными при приёме препаратов и выборе сопутствующего лечения. Иначе можно получить серьёзные осложнения вместо ожидаемых улучшений. Поэтому, если речь не идёт о пациенте с тяжёлой нейротоксичностью такролимуса, то по-прежнему ведущие позиции занимает классическая схема.

Richard N. Saunders, Mathew S. Metcalfe, Michael L. Nicholson Rapamycin in transplantation: A review of the evidence. Kidney Int. 2001 Jan;59(1):3-16. doi: 10.1046/j.1523-1755.2001.00460.x.

Valentín Fuster Rapamycin: from the laboratory to the treatment of patients’ arteries. Rev Esp Cardiol 2003;56 Suppl 1:2-6 PMID: 15626356

Marniker Wijesinha, Jon Mark Hirshon, Michael Terrin, Laurence Magder, PhD,1 Clayton Brown, Kristen Stafford, Aldo Iacono Survival Associated With Sirolimus Plus Tacrolimus Maintenance Without Induction Therapy Compared With Standard Immunosuppression After Lung Transplant Published online 2019 Aug 28. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.10297