Трансплантация органов – метод лечения, лучшей альтернативы которому, чаще всего нет. Но как и любая операция, она может оказывать влияние на нервную систему. И иммунодепрессанты, необходимые, чтобы не допустить отторжения и нарушения работы пересаженного органа, тоже могут иногда вызывать неврологические симптомы. Самое главное, это не означает, что их нужно отменять – напротив, их правильное применение критически важно для сохранения здоровья, в том числе и нервной системы. Важно понимать, что большинство неврологических нежелательных явлений обратимы при своевременном обращении и правильной коррекции лечения.

Почему нельзя самостоятельно отменять или изменять дозу препаратов

Это критически важно: никогда не отменяйте и не изменяйте дозу иммунодепрессантов самостоятельно, даже если вам кажется, что симптомы вызваны именно этими лекарствами. Несоблюдение режима приёма иммунодепрессантов – третья по частоте причина потери трансплантата после острого отторжения и инфекций. Даже однократный пропуск дозы или снижение концентрации препарата может запустить процесс отторжения.

Если вы испытываете беспокоящие симптомы, запишите их (что именно беспокоит, когда появилось, как часто возникает, что облегчает или усиливает) и обсудите с врачом. Существует множество способов коррекции нейротоксичности: снижение дозы препарата при сохранении его в терапевтическом диапазоне, переход на другой иммунодепрессант (например, с такролимуса на циклоспорин или эверолимус), добавление препаратов магния, коррекция артериального давления. Врач подберёт оптимальное решение, которое уменьшит симптомы без риска для трансплантата исходя из вашей истории болезни, рисков отторжения и других проблем со здоровьем.

Неврологические осложнения после трансплантации встречаются у 30-60% пациентов. Они могут быть связаны как с самой операцией, так и с приёмом иммунодепрессантов.

Операция

Трансплантация – это неизбежно стресс для организма. После операции некоторые пациенты испытывают проблемы с памятью и концентрацией внимания, это явление называется постоперационным когнитивным расстройством. Но обычно такие нарушения временные и проходят в течение нескольких недель или месяцев.

Иногда в первые часы и дни может возникнуть острая спутанность сознания – это развивается из-за недостатка кислорода для мозга и обычно полностью обратимо. Это случаи тяжёлого состояния пациента после трансплантации, которые бывают редко. При стандартном течении послеоперационного периода таких проблем не наблюдается.

Изредка случается сдавление отдельных нервов из-за неподвижного положения во время операции, это может привести к временной мышечной слабости. Физическая активность и лечебная физкультура помогают справиться с этой проблемой.

Лекарства

Ингибиторы кальциневрина. Такролимус и циклоспорин – основа иммуносупрессивной терапии после трансплантации. Неврологические побочные эффекты от циклоспорина наблюдаются у 25-40% пациентов, при этом такролимус чаще вызывает симптомы, чем циклоспорин.

Самым частым проявлением является тремор – дрожание рук, которое встречается у 40-60% пациентов, получающих эти препараты. Тремор обычно возникает как в покое, так и при движениях, может затрагивать верхние и нижние конечности. Хотя это мешает в повседневной жизни, симптом хорошо поддается коррекции при изменении дозы препарата или переходе на другой иммунодепрессант.

Головная боль – ещё один распространённый симптом. Головная боль на фоне приёма ингибиторов кальциневрина может появляться сразу после начала терапии или спустя годы. Обычно она поддаётся лечению и не означает серьёзного повреждения мозга. Но если боли возникают внезапно и очень сильны – необходимо незамедлительно обратиться к врачу, чтобы исключить остро возникшее заболевание. 

Более серьёзным, но редким осложнением является синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) – состояние, при котором возникает отёк белого вещества мозга, обычно в затылочных областях. Проявления включают головную боль, нарушение зрения, спутанность сознания и судороги. Название синдрома содержит ключевое слово – “обратимый”, что означает, что при своевременном лечении симптомы и изменения на МРТ полностью исчезают.

Ингибиторы кальциневрина также могут вызывать симптомы со стороны периферических нервов – онемение, покалывание или жжение в руках и ногах. Реже встречаются нарушения с неустойчивостью походки и нарушением координации.

Микофеноловая кислота и микофенолата мофетил. Эти препараты обычно хорошо переносятся с точки зрения неврологических эффектов. Такие жалобы как головная боль, бессонница, головокружение и общая слабость возникают редко и их трудно связать именно с микофенолатами. 

Глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон). Стероиды, применяемые для профилактики и лечения отторжения, могут вызывать некоторые неврологические проблемы. К счастью, практически все неврологические осложнения глюкокортикостероидов обратимы при снижении дозы или отмене препарата. А при трансплантации доза стероидов обычно быстро снижается до минимальной поддерживающей (1-2 таблетки).

Стероидная миопатия – одно из самых частых осложнений, встречающееся примерно у 50% пациентов, длительно принимающих стероиды в дозах больших, чем 1-2 таблетки. Проявляется постепенным развитием слабости в проксимальных мышцах (бедра, плечи), причём ноги обычно страдают больше, чем руки. Симптомы развиваются в течение недель или месяцев после начала терапии, их выраженность зависит от дозы препарата. Диагноз ставится при осмотре врачом, мышечные ферменты обычно остаются нормальными. После отмены или снижения дозы стероидов мышечная сила полностью восстанавливается, хотя на это может потребоваться несколько месяцев.

Стероиды также влияют на психоэмоциональное состояние и сон. В начале приёма может наблюдаться повышение настроения, иногда напоминающее гипоманию, а также нарушения сна. При длительном применении или высоких дозах возможны бессонница, беспокойство, раздражительность, снижение настроения и когнитивные нарушения. В редких случаях развиваются психозы. Все эти состояния обратимы при коррекции дозы.

Эверолимус является препаратом безопасным для нервной системы. Его преимущество в том, что он практически не обладает нейротоксическими эффектами, характерными для ингибиторов кальциневрина. Это делает его привлекательной альтернативой при развитии неврологических осложнений на фоне такролимуса или циклоспорина.

Азатиоприн крайне редко вызывает неврологические осложнения.

Неврологические осложнения трансплантации обратимы

Самое важное, что нужно понимать: подавляющее большинство неврологических осложнений иммунодепрессантов полностью обратимы. При снижении дозы препарата, переходе на другие иммунодепрессанты или нормализации сопутствующих отклонений: артериального давления, низкого магния симптомы уменьшаются или исчезают.

Исследования показывают, что симптомы нейротоксичности начинают улучшаться уже через 24-48 часов после коррекции терапии. Изменения на МРТ головного мозга при PRES полностью исчезают в течение 10-14 дней. Даже при отсроченной лейкоэнцефалопатии, развившейся через годы приёма такролимуса, описано полное восстановление после отмены препарата.

Что может сделать пациент для уменьшения симптомов

Хотя коррекция терапии находится в компетенции врача, пациент может активно участвовать в улучшении своего состояния.

• Строгое соблюдение режима приёма препаратов

Это основа успешной трансплантации. Исследования показывают, что несоблюдение режима приёма иммунодепрессантов – основная причина отторжения трансплантата. Нерегулярный приём может приводить к колебаниям уровня препарата в крови, что само по себе увеличивает риск нейротоксичности. Далее, при развитии отторжения, понадобится усиление иммуносупрессивной терапии, что может привести к усугублению симптомов.

• Контроль артериального давления

Повышенное артериальное давление – важный фактор риска развития неврологических проблем. Регулярно измеряйте давление сами, ведите дневник измерений. Целевые значения для пациентов после трансплантации – менее 130/80 мм рт.ст.. Если заметили повышение давления, не откладывайте визит к врачу.

• Уровень магния

Ингибиторы кальциневрина часто вызывают снижение уровня магния в крови, что может усиливать неврологические симптомы, включая тремор, мышечные крампи – “судороги” мышц. Гипомагниемия встречается у значительной части пациентов, получающих такролимус или циклоспорин, особенно в первые недели после операции. Контролируйте уровень магния в крови по назначению врача. При необходимости врач может рекомендовать приём препаратов магния.

• Качественный сон

Проблемы со сном очень распространены после трансплантации – до 41% пациентов жалуются на плохой сон, а 36% используют снотворные препараты. Иммунодепрессанты, особенно стероиды, могут нарушать сон. Плохой сон усиливает усталость, снижает когнитивные функции и качество жизни.

Соблюдайте гигиену сна: ложитесь и вставайте в одно время, создайте комфортную обстановку в спальне (темнота, тишина, прохладная температура), избегайте кофеина во второй половине дня, ограничьте использование гаджетов перед сном. Если проблемы со сном сохраняются, обсудите это с врачом — возможно, потребуется коррекция времени приёма стероидов или другая помощь.

• Физическая активность

Регулярная физическая активность имеет множество преимуществ для пациентов после трансплантации. Упражнения помогают бороться со стероидной миопатией, улучшают физическую работоспособность, уменьшают усталость и улучшают психоэмоциональное состояние.

Рекомендуется начинать с лёгких упражнений уже в течение первого месяца после трансплантации. Постепенно увеличивайте нагрузку. Оптимальный режим для пациентов после трансплантации: аэробные нагрузки (ходьба, велотренажер) 3-5 раз в неделю по 20-30 минут умеренной интенсивности. Добавьте силовые упражнения 2-3 раза в неделю для основных групп мышц. Исследования показывают, что 6-месячная программа силовых тренировок успешно предотвращает последствия стероидной миопатии.

При треморе физическая активность также может помочь – многие пациенты отмечают, что регулярные упражнения способствуют улучшению координации и общего самочувствия. Всегда консультируйтесь с врачом перед началом программы тренировок.

• Достаточное потребление жидкости и сбалансированное питание

Поддержание водного баланса важно для работы почек и выведения препаратов. Обезвоживание может повышать концентрацию иммунодепрессантов в крови. Сбалансированное питание поддерживает общее состояние здоровья и помогает справляться с побочными эффектами терапии. 

• Управление стрессом

Стресс может усиливать многие симптомы, включая головную боль, тремор, нарушения сна. Найдите способы релаксации, которые вам подходят: дыхательные упражнения, медитация, физическая активность, психотерапия.

Когда необходимо срочно обратиться к врачу

Хотя большинство неврологических симптомов не требуют экстренной помощи, некоторые признаки являются “красными флагами”, то есть веским поводом для обращения к врачу:

• внезапное нарушение или потеря зрения, двоение в глазах, появление световых вспышек или “занавеса” перед глазами;
• судорожный приступ;
• острая сильная головная боль, особенно в сочетании с тошнотой, рвотой, спутанностью сознания;
• внезапная слабость в руке или ноге, асимметрия лица, нарушение речи;
• выраженная спутанность сознания, дезориентация;
• резкое повышение артериального давления (выше 180/110 мм рт.ст.).

При появлении любого из этих симптомов немедленно свяжитесь со своим трансплантологом или вызывайте скорую помощь.

Не стесняйтесь сообщать о любых новых или усиливающихся симптомах. Приходите на все плановые визиты, регулярно сдавайте анализы для контроля уровня препаратов и функции органов. Ведите дневник симптомов и приема препаратов — это поможет врачу увидеть закономерности и принять правильное решение.

Pizzi M, Ng L. Neurologic Complications of Solid Organ Transplantation. Neurol Clin. 2017 Nov;35(4):809-823. doi: 10.1016/j.ncl.2017.06.013. PMID: 28962815.

Reilly-Spong M, Park T, Gross CR. Poor sleep in organ transplant recipients: self-reports and actigraphy. Clin Transplant. 2013 Nov-Dec;27(6):901-13. doi: 10.1111/ctr.12255. Epub 2013 Oct 1. PMID: 24118416; PMCID: PMC3855625.

Bilbao, C. Dopazo, L. Castells, J. Lazaro, M. Caralt, G. Sapisochin, R. Charco,  Immunosuppression Based on Everolimus in Liver Transplant Recipients With Severe Early Post-transplantation Neurotoxicity, Transplantation Proceedings, Volume 46, Issue 9, 2014, Pages 3104-3107, ISSN 0041-1345, https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2014.10.001. 

Pedroso JL, Dutra LA, Braga-Neto P, Abrahao A, Andrade JBC, Silva GLD, Viana LA, Pestana JOM, Barsottini OG. Neurological complications of solid organ transplantation. Arq Neuropsiquiatr. 2017 Oct;75(10):736-747. doi: 10.1590/0004-282X20170132. PMID: 29166466.

Morrison Т The Positive Effects of Exercise on Active Transplant Recipients and its impact on Medication Adherence (2020). Theses [online]. doi.org/10.34719/KMGN9999