Клинически значимая вариабельность концентрации иммунодепрессанта – это колебания между эпизодами слишком высокой концентрации и слишком низкой при приеме одной и той же дозы препарата.

Если вариабельность длится долго, то недостаточная экспозиция иммунодепрессанта приводит к развитию аллоиммунных реакций, а избыточная экспозиция – к токсичности и снижению противоинфекционной защиты. Это явление наблюдается чаще в раннем послеоперационном периоде, чем на отдаленных сроках, приводя к ухудшению результатов трансплантаций [1]. Также риск вариабельности повышается во время беременности и острого заболевания, поскольку в эти периоды меняется фармакокинетика такролимуса.

Факторы, определяющие вариабельность такролимуса, можно разделить на три группы, в зависимости от того, можно на них повлиять или нет.

Немодифицируемые факторы. К ним относятся врожденный полиморфизм генов цитохрома P450 3A и циркадный ритм концентрации. Известно, что площадь под кривой и пиковое значение концентрации такролимуса выше днем, поскольку всасывание в желудочно-кишечном тракте осуществляется днем лучше, чем ночью. Повлиять на это никак нельзя, как и на врожденные свойства ферментов системы цитохромов.

Частично модифицируемые факторы. Их нельзя устранить полностью, но можно уменьшить их негативное влияние при более частом мониторинге концентрации и коррекции дозы. К ним относятся: некомплаентность, гастроинтестинальные нарушения (рвота, диарея), любая клиническая ситуация, вызывающая дисфункцию трансплантата печени, анемия и гипоальбуминемия.

Для уменьшения некомплаентности ключевым моментом является формирование эффективного взаимодействия врача и пациента и обучение пациентов: разъяснение смысла приема иммуносупрессии, особенностей препаратов и последствий нарушения их приема.

Рвота и диарея, клинически выраженные, могут существенно менять фармакокинетику препаратов, поэтому эпизоды гастроинтестинальных нарушений не должны быть упущены из внимания.

Влияние слабовыраженной дисфункции трансплантата печени на метаболизм и выведение такролимуса незначительно. При тяжелом нарушении функции или билиарных осложнениях концентрация такролимуса повышается непредсказуемо и неодинаково. Особенно аккуратно нужно менять дозу при отторжении трансплантата: не рекомендуется повышать ее слишком резко. Такая тактика не только приводит к увеличению риска нежелательных явлений (токсичности и инфекционным осложнениям), но и к большему увеличению вариабельности, поскольку на фоне нестабильной функции резкое увеличение дозы приведет к слишком высокой концентрации, что станет поводом для резкого снижения дозы и т.д.

При гипоальбуминемии и анемии вариабельность концентрации такролимуса возрастает, поскольку увеличивается доля несвязанного такролимуса, что приводит одновременно ускорению выведения и увеличению экспозиции. Поэтому, пациенты с нарушением питания и дефицитом железа требуют более частого мониторинга.

Вообще, в случае наличия частично модифицируемых факторов риска основной инструмент уменьшения вариабельности – это частый регулярный контроль концентрации.

Модифицируемые факторы. К ним относятся пищевое и лекарственное взаимодействие, неконтролируемая смена дженериков.

Пищевой рацион и лекарственное взаимодействие – не менее важный аспект обучения пациентов, чем комплаентность. С целью увеличения биодоступности рекомендуется прием такролимуса натощак. Необходимо избегать употребления продуктов, влияющих на концентрацию, а также БАД и травяных сборов, состав которых неизвестен.

Если назначения препаратов, взаимодействующих с иммунодепрессантом, избежать нельзя, показан частый контроль концентрации и аккуратный подбор дозы.

При необходимости перехода с препарата одного торгового наименования на препарат другого бренда должен необходим обязательный контроль концентрации под наблюдением опытного специалиста. Кроме того, при значительной вариабельности можно рассмотреть переход на пролонгированные формы такролимуса [2].

Источники:

1.     Shuker N, Van Gelder T, Hesselink DA. Intra-patient variability in tacrolimus exposure: causes, consequences for clinical management. Transplant Rev (Orlando). 2015;29:78–84.
2.     Neuberger, J.M., et al., Practical Recommendations for Long-term Management of Modifiable Risks in Kidney and Liver Transplant Recipients: A Guidance Report and Clinical Checklist by the Consensus on Managing Modifiable Risk in Transplantation (COMMIT) Group. Transplantation. 2017. 101(4S): p. S1-S56.