Всеядный иммунитет: ученые надеются научить организм принимать трансплантат
19.02.2020
Риски, связанные с трансплантацией почки или печени очень высоки, но исследователи надеются, что тренировка иммунной системы вместо ее подавления может стать безопасным решением этой проблемы – пишет Джина Колата в своем репортаже для Independent.
Кровотечение из носа – казалось бы, смехотворный повод для обращения к врачу. Кроме тех случаев, когда его невозможно остановить. Поэтому в феврале 2017 года шестидесятилетний Майкл Шаффер, живущий в пригороде Питтсбурга, США, обратился в местное отделение неотложной помощи. Оттуда его отправили в больницу, где специалистам наконец удалось остановить кровотечение от крохотной царапины в ноздре.
Вердикт докторов был неожиданным: «Вам нужна пересадка печени».
Шаффер даже не догадывался, что у него отказала печень. Он никогда не слышал таком о диагнозе: неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Это заболевание чаще всего возникает людей, страдающих ожирением, дислипидемией или нарушением толерантности к глюкозе.
Оно может протекать бессимптомно вплоть до стадии разрушения органа. Кровотечение у Шаффера было признаком того, что печень не вырабатывает белки, необходимые для свертывания крови.
На этом потрясения Шафера не закончились: врачи предложили ему стать первым пациентом в эксперименте, результатом которого могло стать то, о чем хирурги-трансплантологии мечтали более 65 лет.
В случае успеха, он получил бы донорскую печень без необходимости принимать иммуносупрессанты – мощные, подавляющие иммунитет препараты, которые не дают пересаженному органу отторгаться.
До открытия иммуносупрессии трансплантация органов была невозможна. Единственный способ заставить организм принять донорский орган – это подавить его иммунный ответ. Но препараты имеют побочные эффекты: увеличивают риск заражения инфекциями и возникновения рака, повышают уровень холестерина, провоцируют сердечно-сосудистые заболевания, и почечную недостаточность.
В течение пяти лет после пересадки печени в среднем умирает 25% пациентов. В течение 10 лет – от 35 до 40%.
«При отлично работающей печени, пациенты могут умереть от сердечного приступа, инсульта или почечной недостаточности», – комментирует доктор Абхинав Хумар, хирург-трансплантолог из Медицинского центра Университета Питтсбурга, возглавляющий исследование, к которому присоединился Шаффер. «Иммуносупрессия не является прямой причиной этого, но косвенно сильно влияет».
В частности, почки могут быть повреждены. «Иногда пациентам требуется еще одна трансплантация – другого поврежденного органа», – говорит Хумар.
Пациентов информируют о рисках, но трансплантация проводится в только в тех случаях, когда альтернатива намного хуже: для тех, кто нуждается в печени, сердце или легких – это неминуемая смерть; для тех, кто нуждается в почках – жизнь на диализе.
Проблеск надежды
В 1953 году доктор Питер Медавар и его коллеги из Британии провели эксперимент, результаты которого удостоились Нобелевской премии. Исследователи доказали, что можно «тренировать» иммунную систему мышей, чтобы та не отторгала пересаженные от других мышей ткани.
Для этого необходимо было сделать мышам-эмбрионам или новорожденным мышам инъекцию лейкоцитов от других, неродственных им мышей. Повзрослевшим подопытным исследователи трансплантировали неродственный участок кожи.
Мыши, которым ввели инъекцию, принимали трансплантаты, как будто они были их собственной кожей. Исследование привело к поиску способа тренировки иммунной системы взрослых, нуждающихся в пересадке органа.
Это оказалось сложной задачей. У взрослых иммунная система уже развита, в то время как у мышей-детенышей она все еще «изучает», что является чужим, а что нет.
«Мы пытаемся обмануть иммунную систему организма», – говорит Хумар, – Это нелегко».
По словам доктора Джеймса Маркманна, начальника отделения трансплантационной хирургии в Массачусетской больнице общего профиля, большая часть научных исследований сосредоточена на пациентах, перенесших трансплантацию печени и почек.
Эти органы могут быть пересажены от прижизненных доноров, чьи клетки доступны для тренировки иммунной системы пациента и подготовки к трансплантации.
Статистически почка – самый востребованный орган: ежегодно происходит около 19 500 трансплантаций на территории США (для сравнения, печени – 8 000). За редким исключение одной пересаженной почки не хватает на оставшуюся жизнь пациента.
«Если в 30 или 40 лет вы переживаете трансплантацию почки – это не единственная почка, которая вам понадобится», – говорит д-р Джозеф Левенталь, который руководит программами по пересадке почки и поджелудочной железы в Северо-Западном университете.
Еще одна причина сосредоточиться на почках: «Если что-то пойдет не так – это не конец света», – говорит Маркманн. Если попытка отучить пациентов от иммунодепрессантов не удастся, можно переводить его на диализ, чтобы очистить кровь. Отторжение других пересаженных органов имеет два исхода: срочная замена или смерть.
Печень также привлекает исследователей. Она менее склонна к отторжению со стороны иммунной системы. Если отторжение все таки начинается, орган повреждается медленнее.
В редких случаях спустя много лет после трансплантации, организм принимает печень. Несколько пациентов обнаружили это случайно, когда решили самостоятельно отказаться от препаратов против отторжения (как правило, из-за побочных эффектов).
По приблизительным оценкам, от 15 до 20% пациентов с трансплантацией печени, которые попробовали эту рискованную стратегию, добились успеха, но только после нескольких лет приема лекарств. (Внимание! Команда Rustransplant предупреждает, что отмена или изменение графика приема лекарств без контроля врачей могут быть смертельно опасны для вашего здоровья!)
В своем исследовании доктор Альберто Санчес-Фуэйо, специалист по печени Королевского колледжа Лондона, утверждает, что до 80% пациентов могут прекратить прием имунносупрессантов. Речь идет о пациентах старшего поколения – иммунная система ослабевает с возрастом. Все они были постоянными потребителями иммуносупрессии и имели нормальную биопсию печени.
Но ущерб, наносимый иммунодепрессантами, носит кумулятивный и необратимый характер, и его использование в течение десятков лет может привести к значительному урону здоровью.
Обманывая иммунную систему
Чем больше исследователи узнают о симфонии белых кровяных клеток, контролирующих реакции на инфекции и рак, чем больше трансплантаций проводят – тем больше у них крепнет надежда на изменение иммунной системы организма.
Многие типы белых кровяных клеток работают вместе, чтобы создавать и контролировать иммунные реакции. Ряд исследователей, в том числе Маркман и его коллега, доктор Ева Гинан из Института рака Дана-Фарбер, решили сосредоточиться на клетках, называемых регуляторными Т-клетками.
Это редкие лейкоциты, которые помогают организму идентифицировать свои собственные клетки как нечужеродные. Если регуляторные клетки отсутствуют или повреждены, у людей могут развиться заболевания, при которых иммунная система организма атакует собственные ткани и органы.
Идея состоит в том, чтобы взять регуляторные Т-клетки от пациента, которому предстоит пересадка печени или почки. Затем ученые пытаются совместить их в лаборатории с клетками донора.
После этого Т-клетки вводятся обратно пациенту. Исследователи надеются, что этот процесс научит иммунную систему принимать донорский орган как собственную часть тела пациента.
«Новые Т-клетки сигнализируют остальной иммунной системе об отсутствии чужеродного органа», – говорит Ангус Томсон, директор по иммунологии и трансплантологии в Медицинском центре Университета Питтсбурга.
Маркманн, работающий с пациентами, перенесшими пересадку печени, и Левенталь, специализирующийся на почках, начинают исследования с использованием регуляторных Т-клеток.
В Питтсбурге планировали модифицировать клетки иммунной системы, называемые регуляторными дендритными клетками. Как и регуляторные Т-клетки, они редки и позволяют остальной иммунной системе отличать «себя» от «не-себя».
Одним из преимуществ регуляторных дендритных клеток является то, что исследователям не нужно их изолировать и выращивать в достаточных количествах. Вместо этого ученые могут устроить превращение более распространенного типа клеток – незрелых лейкоцитов – в дендритные клетки в чашках Петри.
«Для генерации дендритных клеток требуется одна неделя, – говорит Томсон. Чтобы вырастить достаточно регуляторных Т-клеток потребуется больше времени – до нескольких недель».
Регуляторные Т-клетки должны оставаться в кровотоке, чтобы контролировать иммунный ответ, в то время как дендритным клеткам не обязательно держаться там долго – они контролируют иммунную систему во время короткого пути через кровообращение.
«Каждый из нас использует свой подход, – говорит Маркманн, – Пока не ясно, что лучше. В любом случае это захватывающий момент для трансплантологической отрасли».
Как насчет пациентов, уже переживших трансплантацию? Применять к ним такой метод слишком поздно?
«Мне задают этот вопрос почти каждый день, когда я вижу пациентов», – говорит Левенталь.
Пока ответ таков: уже слишком поздно. Эти пациенты не являются кандидатами на новые стратегии модификации иммунной системы. Но исследователи надеются, что со временем ситуация изменится.
«Кто-то должен быть первым»
Когда Шафферу, пациенту из Питтсбурга, сообщили о необходимости пересадки и возможности стать первым пациентом в клиническом испытании, он пожал плечами. «Кто-то же должен быть первым», – сказал он.
Шаффер начал поиски прижизненного донора: близкого родственника, готового на серьезную операцию по удалению части печени, или незнакомца с достаточной совместимостью и согласного на жертву.
Питтсбургские ученые подсказали ему, как действовать: опросить ближайших родственников, потом дальних родственников, друзей и коллег. Если это ни к чему не приведет – использовать листовки и посты в Facebook.
У Шаффера было семь братьев. Четверо из них были старше 55 лет, и изъятие части печень серьезно угрожало их здоровью. Трое младших братьев не подходили по медицинским показаниям.
Шаффер перешел к племянникам и племянницам. Трое из них согласились стать донорами. Только у одного, 34-х летнего Дейдре Кэннона, обнаружилась полная совместимость.
Трансплантация состоялась 28 сентября 2017 года. Сразу после операции Шаффер начал курс иммуносупрессантов, он принимал по 40 таблеток в день для предотвращения инфекций и подавления иммунной системы. Его тело училось принимать новый орган.
После участия в эксперименте, он прешел на одну таблетку, принимая только один из трех препаратов против отторжения, с которых начал. И врачи надеются отучить его даже от этого.
Его дело внушает надежду, но пока что он всего лишь один пациент. Ученые планируют опробовать эту процедуру еще на 12 добровольцах и, если это удастся, расширить исследование, включив в него гораздо больше пациентов.
Для Шаффера это все стоило того. Он ведет активный образ жизни, учит внука-подростка класть кафельную плитку на кухне. Умудряется помогать соседям – убирать снег и косить газон на их участке, и никогда не отказывается понянчить внуков после школы.
«Моя цель – дожить до 100 лет и быть застреленным в постели чьим-то ревнивым мужем», – смеется Шаффер.
Источник: www.independent.co.uk
Иллюстрации: www.independent.co.uk
