Результат гистологического исследования является решающим как в постановке диагноза отторжения трансплантата, так и в выборе терапии. Как правило, основанием для проведения биопсии пересаженной почки является снижение скорости клубочковой фильтрации или нарастание уровня белка в моче. Эти лабораторные отклонения происходят с некоторой (иногда достаточно длительной) задержкой относительно начала иммунного повреждения трансплантата. Часто, особенно в отдаленные сроки после пересадки, гистологический диагноз отторжения устанавливается поздно, когда многие нефроны повреждены необратимо. В такой ситуации полное восстановление трансплантата уже невозможно, а целью лечения становится сохранение имеющегося функционального резерва и предотвращение дальнейшего повреждения.

Прогностически неблагоприятным вариантом является позднее антитело-опосредованное (гуморальное) отторжение, к которому приводит выработка клетками иммунной системы реципиента антител, направленных против антигенов гистосовместимости HLA донора. В такой ситуации традиционно используется комбинация методов, с одной стороны направленных на удаление антител (плазмаферез, иммуноадсорбция), а с другой – на профилактику их повторного образования (высокие дозы иммуноглобулина, антитимоцитарный иммуноглобулин, ритуксимаб, реже – бортезомиб, тоцилизумаб). Такая терапия редко сопровождается долговременным положительным эффектом, однако сопряжена с достаточно высокими рисками осложнений, в первую очередь – инфекционных. В  отсутствие более безопасных и эффективных терапевтических альтернатив принципиально важно, чтобы спасение трансплантата не представляло угрозы здоровью и жизни пациента.

В этой связи особую актуальность имеют работы, направленные на поиск методов как можно более раннего выявления признаков отторжения. Известным подходом является регулярное исследование крови реципиентов на наличие анти-HLA антител, определение их уровня и специфичности по отношению к антигенам донора. Однако результаты такого теста не всегда можно корректно интерпретировать. Сложность обусловлена тем, что не все анти-HLA антитела способны запускать каскад повреждающих иммунных реакций, не всегда причиной гуморального отторжения являются антитела, направленные именно против HLA, также нередко может потребоваться повторное типирование донора, что практически исключено при трупной трансплантации. Кроме того, отсутствует единое мнение по поводу порогового уровня антител, превышение которого следует считать клинически значимым и корректировать лечение, усиливая иммуносупрессию. Результаты крупного исследования (2037 реципиентов почки из 13 центров в Великобритании), опубликованные в Lancet в начале 2023 года показали, что изменение терапии и меры по повышению приверженности лечения у пациентов с обнаруженными при скрининге донор-специфическими антителами не сопровождались увеличением срока функционирования трансплантатов.

Возможно, решить проблему удастся с помощью относительно недавно появившегося теста, суть которого заключается в измерении количества ДНК донора органа, циркулирующей в крови. Как известно, молекулы ДНК находятся внутри клеток. Когда клетка погибает, ее стенка разрушается, а ДНК попадает в кровь. Так как в нашем организме постоянно одни клетки погибают, а другие образуются, в крови присутствует некоторое количество внеклеточной ДНК. У реципиента органа можно обнаружить два варианта ДНК: одни молекулы принадлежат ему самому, другие – поступают из донорского органа. С помощью современных методов отличить одни от других не так сложно. Если доля свободно циркулирующей ДНК донора начинает расти, это говорит об увеличении разрушающихся клеток трансплантата. Такой тест не указывает на конкретную причину повреждения органа, но, тем не менее, может использоваться для ранней диагностики отторжения.

В апреле 2024 года были представлены результаты многоцентрового исследования ProActive, проведенного в США. В анализ включили 424 реципиента почки с известными результатами биопсии. Из них у 26 было диагностировано гуморальное отторжение, у 62 – клеточное, у остальных 336 признаков отторжения не было. Оказалось, что у пациентов с клеточным отторжением уровень свободно циркулирующей ДНК донора повышался за 2 месяца до установления диагноза, а при гуморальном отторжении – за 5 месяцев до гистологического диагноза! При этом статистически значимых различий в уровне креатинина у пациентов с отторжением и без отторжения ни на момент выполнения биопсии, ни ранее не было.

Полученные результаты следует расценивать как многообещающие. Более того, есть все основания полагать, что его точность будет такой же высокой и при диагностике отторжения других органов: печени, сердца, легких, где этот вопрос стоит не менее остро.

Важно, что пилотные работы по адаптации методик измерения свободной ДНК у реципиентов органов начались и в России. Учёные Национального медицинского исследовательского центра гематологии разработали собственную модификацию метода, которая при участии сотрудников МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского была опробована при пересадке печени, а совместно с Центром им. ак. В.И. Шумакова – после трансплантации сердца.

Stringer D, Gardner L, Shaw O, et al. Optimized immunosuppression to prevent graft failure in renal transplant recipients with HLA antibodies (OuTSMART): a randomised controlled trial. EClinicalMedicine. 2023;56:101819. Published 2023 Jan 12. doi:10.1016/j.eclinm.2022.101819

Bromberg JS, Bunnapradist S, Samaniego-Picota M, et al. Elevation of Donor-derived Cell-free DNA Before Biopsy-proven Rejection in Kidney Transplant. Transplantation. Published online April 8, 2024. doi:10.1097/TP.0000000000005007

Никулина Е.Е., Рисинская Н.В., Февралева И.С., Сумцова О.В., Сушков А.И., Мойсюк Я.Г., Судариков А.Б. АДАПТАЦИЯ РУТИННЫХ МЕТОДИК МОНИТОРИНГА ХИМЕРИЗМА ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ ДОЛИ ДОНОРСКОЙ ДНК В СВОБОДНОЙ ДНК ПЛАЗМЫ У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ. Вестник гематологии. 2023. Т. 19. № 3. С. 86-87

Гичкун О.Е., Саховский С.А., Можейко Н.П., Никулина Е.Е., Рисинская Н.В., Судариков А.Б., Шевченко О.П. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СВОБОДНОЙ ДОНОР-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ДНК В ПЛАЗМЕ КРОВИ РЕЦИПИЕНТОВ СЕРДЦА. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2023. Т. 25. № S. С. 52-53