В 1890-х годах итальянский врач Бартоломео Госио всерьёз обеспокоился болезнью, преследовавшей итальянских бедняков. И хоть описали её ещё за век до рождения Госио, ни причины ни лечения не было выявлено. Болезнью этой была пеллагра, сопровождающаяся симптомами в виде шелушения кожи, выпадения волос, язв на языке, слабости и даже ранней деменции. Заболевание чаще всего встречалось в Италии и Испании, а потому Госио сделал вполне логичное заключение, что дело в основном продукте, который был доступен в обеих странах даже совсем бедным людям – в кукурузе. Он предположил, что плесень, разраставшаяся на испорченной кукурузе, и является причиной бед. 

Надо сказать, что за несколько лет до этого Госио уже обвинял плесень – в высокой детской смертности. И оказался прав, выявив токсичные пары плесневых грибов, росших на обоях, которые до 80-х годов 19 века (а в некоторых странах до конца 90-х) разрисовывали красками с мышьяком. Однако в случае с кукурузой исследование не было столь однозначным. Изучая испорченную кукурузу, Госио обнаружил неизвестный ранее плесневый гриб и назвал его Penicillium glaucum (теперь – P. brevicompactum). В 1893 году он обнаружил, что гриб обладает антибактериальной активностью, в том числе и против бактерии сибирской язвы. Но дальше этого дело у Госио не зашло. И хоть это был первый антибиотик, выделенный в чистой кристаллической форме, антибиотик очень похожий на пенициллин, который Флемминг изобретёт аж через 35 лет, практическое применение ему в тот период не нашли и… забыли о нём. 

Как выяснилось спустя годы после эксперимента Госио, пеллагру вызывает вовсе не плесень, а дефицит аминокислоты триптофана, которая отсутствует в кукурузе, но есть в сыре, рыбе, мясе, бобовых, молоке, зачастую недоступных бедному населению. Тем не менее, его гипотеза о роли заплесневелой кукурузы в появлении пеллагры настолько всколыхнула общественность, что правительство Италии приняло строгие законы, регулирующие качество кукурузы и кукурузной муки, которые могут продаваться или импортироваться. А исследования токсичности этих плесневых грибов для человека и животных продолжались вплоть до 1910-го года. 

Спустя 15 лет, в 1912 году, химики-биологи “Управления лекарственных и ядовитых растений, физиологии и ферментации” в США К.Л. Альсберг и О.М. Блэк также решили внести свой вклад в изучении трендовой темы. Они стали исследовать испорченную кукурузу в США и выделили кислый метаболит, который назвали микофеноловой кислотой (то есть кислым фенолом из гриба, MPA). 

Альсберг и Блэк заявили, что MPA не может быть идентифицирован ни с одним известным соединением, а вещество Госио “очень сильно напоминает его, но эти вещества, вероятно, не идентичны, хоть и имеют некое генетическое сходство”. Однако, как пишет Рональд Бентли в монографии “Микофеноловая кислота: Столетняя Одиссея от антибиотика к иммуносупрессанту”, они не отметили близкого соответствия температур плавления двух материалов: MPA, mp140 °C, без коррекции, и вещества Госио, mp143-144 °C (современные источники дают значение в 141°C). “Разница в этих значениях вполне могла быть вызвана использованием различного оборудования или неисправленных термометров. Альсберг и Блэк сосредоточили своё внимание на различиях в аналитических данных и цветовых реакциях хлорида железа. Госио писал об интенсивном синем цвете в этаноле, тогда как Альсберг и Блэк наблюдали фиолетовый цвет, когда MPA обрабатывали небольшим количеством хлорида железа и зелёный при избытке реагента. Их нежелание признать, что субстанцией Госио была микофеноловая кислота, возможно, было вызвано озабоченностью более приоритетными вопросами”. 

В 1932 году английский биохимик Гарольд Рейстрик прекратил эти споры об идентичности веществ. Рейстрик и его коллеги исследовали ряд видов Penicillium в рамках своих обширных исследований метаболизма грибов. Из нескольких, относящихся к серии P. brevicompactum, они выделили MPA, mp 141 °C, и заявили: “По нашему мнению, нет сомнений в том, что кислота Госио и микофеноловая кислота Альсберга и Блэка являются одним и тем же веществом”. Вывод Рейстрика в настоящее время общепризнан. Так что К.Л. Алсберг и О.М. Блэк буквально открыли заново микофеноловую кислоту, выведенную в 1893 году Бартоломео Госео, в попытках найти причину болезни у итальянских бедняков. 

Иронично, что микофеноловая кислота была вновь открыта ещё… дважды, и оба раза в рамках постпенициллиновой гонки за новыми антибиотиками. В 1945 году – Говардом Флори и его коллегами из Оксфорда, которые вывели антибиотическое вещество из Penicillium brevicompactum, и им оказалась микофеноловая кислота. К слову, Флори признал значение наблюдений Госио и определили MPA как “первый антибиотик, вырабатываемый плесневыми грибами, который подвергается кристаллизации”. А также в 1968 году, когда две группы учёных – Вилльямса и Андо – независимо друг от друга получили её с помощью программ скрининга на противовирусную активность из Penicillium stoloniferum. Именно эти группы и продемонстрировали, что соединение обладает противовирусной, противогрибковой, антибактериальной, противоопухолевой и противопсориазной активностью, но имеет ряд существенных побочных эффектов. 

Но вот прошло 10 лет с последнего “переоткрытия” микофеноловой кислоты. Были проведены первые успешные трансплантации почки, сердца, печени, введён в практику мощный иммунодепрессант –циклоспорин, открыт такролимус… А тем временем на рыбном рынке в Пало-Альто два учёных, впервые встретившись друг с другом ради уникального эксперимента, заказали рыбу-меч. Один из них откусил кусочек и подозвал официанта к столику. Он объяснил, что эта рыба-меч была поймана сетью, а не копьём, поэтому долгая борьба перед смертью привела к накоплению лактата, и это теперь придаёт мясу горьковатый привкус. Через несколько минут из кухни появился извиняющийся шеф-повар и подтвердил догадку. Этими учёными были хирург-онколог Ханс В. Соллингер и генетик с утончённым вкусом к рыбе Энтони Эллисон, приехавший подогреть интерес профессора к сотрудничеству в тестировании нового иммунодепрессанта под названием RS-61443. 

Незадолго до этого жена Энтони Эллисона, Элси М. Эугуи, исследовала биохимические причины иммунодефицита у детей, а сам Энтони крайне интересовался трансплантологией. В частности, он одним из первых подтвердил на модели трансплантации почки кролика эффект циклоспорина А, продлевающий жизнь трансплантата. И их интересы сошлись в одной точке. 

Как пишет в своих воспоминаниях Соллингер, “Энтони выявил, что препарат, предложенный для лечения лимфомы, микофеноловая кислота (MPA), одновременно является мощным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы и, что более важно, это ингибирование довольно избирательно, контролирующее синтез de novo в Т- и В-лимфоцитах”. Речь идёт о ферменте, который отвечает за иммунное отторжение при трансплантации органов, и T- и B-лимфоцитах, которые борются с чужеродными объектами в организме, в том числе с трансплантатом. Эллисон надеялся найти вещество, способное блокировать этот фермент и, предложив совместное исследование жене, начал искать фармацевтическую компанию, готовую спонсировать эту работу. Однако из-за отсутствия у Эллисона опыта в разработке лекарств ему отказали практически все фирмы, кроме Syntex. Там-то и развернулась кампания. После нескольких лет исследований in vitro он и Элси в сотрудничестве с химиком Питером Нельсоном разработали более биодоступное и переносимое пролекарство, нежели чистая микофеноловая кислота, имевшая высокий уровень токсичности – на основе морфолинового эфира MPA. Препарату был присвоен номер соединения RS-61443 и название микофенолата мофетил. 

Первые совместные эксперименты Эллисона, его жены и Ханса Соллингера были проведены на модели трансплантации почки собаке и привели к неприемлемым желудочно-кишечным осложнениям. Однако было зафиксировано и некоторое удлинение срока службы трансплантата. Это побудило их к дальнейшим экспериментам со снижением дозы RS-61443 и добавлению небольших доз циклоспорина А и преднизолона. И эта формула сработала! Хотя те самые желудочно-кишечные осложнения так и остались для многих пациентов “визитной карточкой” микофенолата мофетила. 

Позже были проведены два ранних клинических исследования на пациентах. Одно – на реципиентах почки с рефрактерным отторжением (продолжающимся несмотря на лечение глюкокортикоидами и антителами). Второе – на реципиентах, только что прошедших через трансплантацию почки. Положительные результаты, полученные в этих исследованиях в виде снижения дозозависимости при остром отторжении, убедили компанию Syntex в необходимости использования препарата для трансплантации солидных органов и дали старт ещё трём исследованиям для подтверждения успеха. 

В мае 1995 года иммуносупрессивный препарат был одобрен FDA для использования при пересадки почки, выпущен под названием CellCept и, по словам Соллингера, стал одним из наиболее коммерчески успешных препаратов в истории трансплантации и основой схемы лечения. 

Уже спустя 9 лет пациентов, принимавших CellСept, насчитывалось более 25000, согласно данным компании Roche, опубликованным после майского конгресса American Transplant Congress в 2004 году. Результаты многоцентровых исследований, представленные на конгрессе, показали, что после добавления микофенолата в схему посттрансплантационный терапии “такролимус (Tacro) + циклоспорин (CS)” эффективность трансплантаций повысилась: “Однофакторный анализ показал, что группа MMF + Tacro + CS показала статистически значимое улучшение выживаемости пациентов (81,4% против 77,2%), выживаемости трансплантата (77,7% против 74,2%) и выживаемости трансплантата без учёта летального исхода (87,0% против 83,9%) через четыре года по сравнению с группой Tacro + CS”. 

У самого Энтони Эллисона также была возможность убедиться в эффективности своего препарата лично. Он несколько лет страдал фиброзом лёгких, терминальная стадия которого является прямым показанием к трансплантации лёгких. Но не в возрасте 88 лет, а именно столько и было Эллисону, когда он умер от очередного обострения болезни. В некрологе Ханс Соллингер написал: “Всегда буду благодарен ему за то, что он пригласил меня поработать над CellCept’ом. Он мог бы обратиться к десяткам молодых хирургов…,но в итоге все закончилось хорошо и для нас, и для наших пациентов. Спи спокойно, Тони”.

Bentley, R. Mycophenolic Acid:  A One Hundred Year Odyssey from Antibiotic to Immunosuppressant. Chemical Reviews, 100(10), 3801–3826. doi:10.1021/cr990097b 

Carl Alsberg, Otis Fisher Black Contributions to the Study of Maize Deterioration: Biochemical and Toxicological Investigations of Penicillium Puberulum and Penicillium Stoloniferum 

Obituary Anthony (Tony) Allison. American J. Transplantation, 2014