В прошлый раз мы рассказали историю открытия циклоспорина. Сегодня речь пойдет о еще одном важном препарате, применяемом в трансплантологии – такролимусе. 

Открытие циклоспорина стало поворотным моментом в истории трансплантологии, но к сожалению, не закрыло полностью вопрос с отторжением трансплантата: по оценкам на 1989 более 60% пациентов с пересаженной печенью испытывали в первые две недели острое отторжение трансплантата, устойчивое к терапии обычными иммунодепрессантами (циклоспорин и глюкокортикостероиды). Поэтому поиски новых решений продолжились. 

В 20 веке основным методом получения потенциальных лекарств было исследование веществ микробного происхождения. Ученые, обнаружив неизвестный им ранее компонент, исследовали его возможности, решая, что важно, а что не очень, исходя зачастую из внутренних нужд компании. Именно таким способом к 80-м годам было открыто множество антибактериальных препаратов. Однако научно-технический ландшафт изменился, и это позволило подойти к поиску нового иммунодепрессанта более основательно и, главное, целенаправленно. В этот период активно развивается фундаментальная иммунология как самостоятельная наука. Ученые формируют более четкое представление об иммунологических процессах и их участниках, а следовательно, могут точечно ставить цели для нового препарата.

На этом фоне развития иммунологии и лучшего понимания микробного многообразия японская фармкомпания Fujisawa Pharmaceutical Co., которая была основана ещё в 1890-х годах Томокичи Фудзисавой, а сегодня является основным производителем препаратов Prograf и Protopic, запустила программу скрининга. Запущена она была в лаборатории города Цукуба (Tsukuba). Скрининг Fujisawa автоматически и целенаправленно искал среди всех предлагаемых биобразцов тот, что имеет нужную активность. И направлен он был на блокирование аномального иммунного ответа и подавление активности активированных Т-клеток, то есть, на предотвращение и купирование отторжения.

Программа обладала незаурядной мощностью и сканировала 250 (!) образцов в неделю, что по сравнению с механическим методом, который использовался при открытии циклоспорина, стало невероятным прорывом.  В марте 1984 года, после скрининга около 10 000 образцов поиск был, наконец-то, завершен. Способность подавлять активность Т-клеток продемонстрировало вещество, выделяемое бактерией Streptomyces tsukubensis, названной в честь горы Цукуба, в почве которой она и была выявлена. Ученые посчитали это большой удачей, так как нужный компонент обнаружился прямо возле лаборатории.

Однако им потребовалось несколько месяцев для того, чтобы выделить чистое вещество без побочных производных. И лишь в мае 1984 года удалось получить 5мг изолированного белого порошка – кристаллизованный основной компонент получил название FR900506, потом FK506, а затем уже знакомое нам  “такролимус” (сокращение от “Цукуба макролидный иммунодепрессант”, англ. Tsukuba macrolide immunosuppressant).

В середине 1984 года на научной конференции в Японии доктор Такэнори Очиаи (Университет Тиба) услышал об открытии такролимуса от доктора Хацуо Аоки (в то время директора исследовательских лабораторий в Цукубе). Он заинтересовался новым мощным иммунодепрессантом и решил оценить его способность предотвращать отторжение трансплантата. Так начались активные исследования такролимуса. Он был тщательно протестирован множеством исследовательских групп на самых разнообразных экспериментальных моделях аллотрансплантатов, включая аллотрансплантаты печени, почек, сердца, тонкой кишки, легких, поджелудочной железы, островков поджелудочной железы, костного мозга, кожи, конечностей, роговицы и трахеи. Разумеется, все исследования проводились на животных: мышь, крыса, собака, кролик, свинья, обезьяна и бабуин. В итоге препарат показал эффективность в предотвращении отторжения при дозах в 10-100 раз меньших, чем циклоспорин. 

Впервые в клинической практике такролимус использовал хирург-трансплантолог Томас Старлз – 1 марта 1989 года. Пациентом, получившим экспериментальное лечение стала 26-летняя женщина с отторжением ее третьей трансплантированной печени. Она согласилась на этот шаг, поскольку потеряла свои первые два трансплантата из-за отторжения, невосприимчивого к традиционной терапии, и теперь была готова на любые решения. Старлз назначил пациентке комбинацию “такролимус + циклоспорин”. Однако после начала лечения фармакокинетические данные свидетельствовали о повышении концентрации CsA (циклоспорина) в крови. Кроме того, у нее повысилось содержание креатинина в сыворотке крови, что свидетельствовало о почечной недостаточности. По правилам доктор Старзл должен был отменить экспериментальный препарат, но отменил циклоспорин и не ошибся: функция почек улучшилась. Эпизоды отторжения тоже прекратились, что было подтверждено биопсией – третья печень была спасена.

Всего в пилотном исследовании такролимуса в качестве препарата второй линии участвовали 11 пациентов с рефрактерным отторжением трансплантата после пересадки печени. И здесь препарат доказал, что может спасать пациентов в казалось бы безнадежных ситуациях. 

Однако исследователи предполагали, что такролимус может быть в разы эффективнее циклоспорина и следует выводить препарат на первую линию терапии. Для этого в эру доказательной медицины потребовалось проведение исследования по всем правилам: рандомизированное, контролируемое, многоцентровое. Так, пациенты после трансплантации печени были разделены на две группы: первая группа получала стандартную иммуносупрессивную терапию (циклоспорин + кортикостероиды с возможным добавлением азатиоприна и/или антилимфоцитарного глобулина). Вторая группа получала такролимус. Исследование показало, что хоть новый иммунодепрессант снижает риск острого отторжения трансплантата, он, к сожалению, не решит полностью проблему с отторжением, как мечталось ученым. И, разумеется, реципиентам. 

Официально открытие такролимуса датируется 1987 годом – о нем громко заявили впервые на симпозиуме Европейского общества трансплантации органов (ESOT) в Швеции, где назвали “мощным прорывным иммунодепрессантом”. Однако одобрен FDA он был только через 7 лет – в 1994 году – для терапии после трансплантации печени. Несколько позже показания были расширены для включения и трансплантации почки. Дженерики такролимуса были одобрены в США в 2017 году. Все это время по сегодняшний день фирменный препарат производится компанией Astella – дочерней фирмой Fujisawa Pharmaceutical Co. 

Истории открытия такролимуса и циклоспорина наглядно показывают, как далеко всего за 15 лет шагнула медицина. Ведь хоть оба препарата были открыты в результате изучения особых свойств веществ микробного происхождения, циклоспорин – скорее случайная находка, с которой ещё и не знали, как поступить, в то время, как к открытию такролимуса привел осознанный целенаправленный поиск для решения точно поставленной задачи.

Материал сделан совместно с Манто Ириной Александровной, аллергологом, иммунологом клиники Фомина, научным сотрудником Института иммунологии ФМБА России.

Nishiyama, M., Izumi, S., & Okuhara, M. (1995). Discovery and Development of FK506 (Tacrolimus), A Potent Immunosuppressant of Microbial Origin. The Search for Anti-Inflammatory Drugs, 65–104. doi:10.1007/978-1-4615-9846-6_3